Wie es sich für einen reinrassigen und anspruchsvollen Egoshooter gehört, verfügt „Area 51“ über einen umfangreichen Multiplayer Part mit den Spieltypen Deathmatch, Teamdeatchmatch, CTF, Capture and Hold und dem so genannten Infection-Modus. Bei dieser Spielvariante werdet ihr zufällig ausgewählt, um als Infizierter das Spiel zu beginnen. Ziel ist es, möglichst viele Mitspieler zu infizieren. Die Gegner versuchen natürlich ihrerseits, von der Infektion verschont zu bleiben. Auf insgesamt 17 verschiedenen Maps könnt ihr mit maximal 4 Spielern im Splitscreen und 16 Mitstreitern über Xbox Live zusammen, bzw. gegeneinander antreten. Auf Online-Scoreboards könnt ihr eure Leistungen mit Spielern rund um die Welt vergleichen. Leider ist der Mehrspielermodus unter seinen Möglichkeiten geblieben. Zu oft gibt es Performance-Einbrüche. Meist bedarf es regelrechte Ballerorgien, um einen Gegner auch nach vielen klaren Treffern niederzustrecken. Ob es per Download neue Maps und Challenges geben wird, wurde seitens Midway noch nicht bekannt gegeben.
